开启药物研发新范式：新算法可设计与靶标结合的蛋白质

英国《自然》杂志近日在线发表一篇重磅研究。在美国华盛顿大学蛋白质设计研究所所长、2021年生命科学突破奖获得者戴维·贝克的带领下，研究人员创造了一种生产蛋白质药物的强大新方法。利用计算机，他们设计了可以针对体内重要蛋白质(如胰岛素受体，以及病毒的表面蛋白)的小分子结合蛋白。这一进展或有助于开发应对诸多疾病的新疗法，包括癌症、糖尿病、新冠肺炎等。

贝克说：“产生与所需的任何靶标蛋白紧密结合的新蛋白质的能力，是药物开发和更广泛的分子生物学中的一种范式转变。”

抗体是当今最常见的以蛋白质为基础的药物，它们通常通过与特定靶标蛋白结合来发挥作用，对抗感染或癌症等疾病。但由于抗体是大分子蛋白质，制造难度和成本很高，且缺乏稳定性。为了解决这些问题，研究人员一直在努力制造小分子的结合蛋白。这种“迷你型抗体”也可以结合在靶标蛋白特定位置，但设计起来更具挑战性。

贝克比喻说，当抗体与靶标蛋白结合时，就像攀岩者试图攀登陡峭的攀岩墙：靶标蛋白表面大部分是光滑的，几乎没有握手和立足的支点，大分子的抗体大到可以同时牢牢抓住许多支点，从而稳达顶点;而小分子抗体抓住支点相对较难。

研究论文的共同第一作者、贝克实验室的两名博士后学者曹龙兴和布莱恩·考文垂及其团队，结合计算蛋白质设计领域的最新进展，得出了一种新策略：找出攀岩墙上的支点，然后在该支点周围构建微型蛋白质以抓住更多支点，并继续确定下一步攀岩的最佳路线。

他们开发了一种可以根据氨基酸序列预测蛋白质结构的软件，通过计算特定氨基酸与靶标蛋白表面不同点结合的紧密程度，绘制出潜在的攀岩路线并找出支点(结合部位)，然后，该软件会从数百万候选结合蛋白质中筛选出最有可能发挥功能的蛋白质，以用于抓住支点。

该团队使用新软件生成了50多万个针对12个不同靶标蛋白的、高亲和力的候选结合蛋白。这些靶标包括重要的细胞受体，如与癌症有关的蛋白质、胰岛素受体蛋白、流感和新冠病毒等病毒的表面蛋白等。

曹龙兴说：“我们可以设计与任何目标结合的蛋白质。”这种小型蛋白不仅可以阻断疾病蛋白，还可以将有毒有效载荷引导至肿瘤组织，或将发光或放射性诊断分子运送到癌症或其他疾病细胞，以指示治疗的进展。

2021年7月，贝克领导的团队曾利用该策略设计了可以结合新冠病毒刺突蛋白的小型蛋白。未来，该方法还将继续被改进并用于临床试验。

总编辑圈点：

此前，戴维·贝克开发了一款软件，可设计用于治疗的合成蛋白质。这次，他们又开发了新的蛋白质设计方法。他将抗体和靶标蛋白结合比喻成攀岩：攀岩时要找到脚点和手点，攀岩路线依赖攀岩者的经验和能力来确定。此项研究，则由计算机找到支点、设计路线，并帮助找到最合适的“攀岩工具”来抓住支点。这样一来，研究人员其实能设计出可与各类目标结合的小型蛋白，开启药物开发的范式革命。(科技日报实习记者 张佳欣)

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