科研团队揭示红斑狼疮关键转录因子异常表达的分子机制

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院风湿免疫病学研究所沈南教授团队在最新一期《自然-通讯》发表文章。该研究以疾病的空间基因组学为核心，整合遗传学、表观组学、CRISPR筛选等技术，深度解析了基因组非编码区变异导致狼疮关键转录因子异常表达的生物学机制。

系统性红斑狼疮是一种与遗传因素密切相关的自身免疫性疾病，目前发现的狼疮相关易感位点绝大部分位于基因组的非编码区，但具有挑战的问题是如何从复杂基因组暗物质中挖掘出具有功能的基因变异并明确其调控的靶基因。沈南教授带领的团队近年来成功构建了新型基因组编辑和空间基因组学的研究体系，围绕该关键问题取得一系列突破性进展。

据悉，转录因子是与特异性DNA序列结合调控基因表达的蛋白。在自身免疫病中，转录因子异常表达介导疾病关键信号通路的激活参与疾病的发生发展，阐明狼疮关键转录因子的失常机制有助于发现新的治疗靶点和开发新型的治疗方法。转录因子IRF8对免疫细胞的发育分化及活化具有重要的功能，而在狼疮病人外周血淋巴细胞内存在明显的异常表达，基因敲除小鼠模型也证实了其在狼疮发病中的重要作用。但目前对IRF8异常表达的机制并不清楚。

该研究立足于遗传学角度解析IRF8异常表达的机制。通过多个人群GWAS数据分析，发现在IRF8基因座区域存在多个自身免疫病相关的易感位点，同时由于连锁不平衡，使得相关位点的数量进一步增加，为鉴定功能性的疾病易感位点增加了极大难度。为解决该问题，研究人员利用CRISPR array方法对相关疾病易感位点进行了高通量筛选，发现定位于IRF8下游大约64kb的SNP(rs2280381)所在基因组区域作为一个增强子，在单核细胞内特异性调控IRF8表达。

为解析该增强子发挥功能的机制，研究人员采用三维空间组学技术发现该增强子区域与IRF8启动子在空间结构上彼此靠近发挥调控功能。有趣的是，该空间结构的形成需要增强子RNA参与，增强子RNA同时作为脚手架募集表观修饰酶TET1，影响染色质的三维结构和表观修饰调控IRF8的表达。通过对基因组精准编辑产生不同基因型的细胞系的功能研究揭示SLE病人携带的致病性变异可影响增强子核心序列与转录因子的结合，改变增强子表观修饰信号和染色体开放状态，导致IRF8表达调控失衡。该研究为鉴定功能性疾病易感位点，解析疾病关键转录因子异常表达的机制提供了一个经典的范例。而发现的疾病细胞特异性增强子，可以作为潜在的治疗靶点，细胞特异性的调控转录因子的表达，实现疾病的精准治疗，具有一定的临床转化意义。

该文章的通讯作者为上海交通大学医学院附属仁济医院沈南教授和侯国俊博士，第一作者为上海交通大学医学院附属仁济医院博士生周甜、博士生朱心怡和深圳福田风湿病专科医院叶志中主任医师。(科技日报记者 王春)

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