当前热点-“细胞治疗”行业监管逐步推进 “上海版”管理规定下月生效

当下，细胞治疗领域正被业界寄予厚望，而细胞治疗药品行业也亟需建立起健康合规上的生态链。

在近日举办的第24届上海国际生物技术与医药研讨会上，中国工程院院士、中国科学技术大学免疫学研究所所长田志刚在接受第一财经采访时表示，免疫细胞药物是继小分子药物、大分子蛋白与核酸药物之后的生物医药第三纪元。

“细胞治疗是生物医药领域下阶段的重点任务。”中国工程院院士詹启敏也公开表示，相关技术攻关重点在于：尝试利用细胞产品对重大慢性疾病进行临床治疗的尝试，各种来源于细胞的无核细胞产品的规模化获得及临床应用探索等。

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行业监管迫在眉睫

国家发改委于今年5月22日印发关于《“十四五”生物经济发展规划》的通知，其中均有关于细胞治疗领域的重要内容及指示，这对于提升我国生物技术创新能力、推动医疗健康产业发展、推动政策先行先试等有重大意义。

公开数据显示，2021年我国细胞治疗领域投融资事件达59起，投融资金额突破百亿大关，达101.34亿元。

目前，国内已获批上市的2款CAR-T细胞治疗药品（一款为来自复星凯特、一款来自药明巨诺），其中，复星凯特“奕凯达”已被纳入了45个城市的“惠民保”；同时，国内也另有数10家制药企业正在开发自体细胞治疗药品的研发、生产。

不过，上述药品进展迅速的同时也给监管提出不少挑战。“由于CAR-T细胞具有‘活药’生物属性，其规范和安全用药特殊且尤为重要。”上海市药监局药品监管处处长史岚表示，因此监管难点面临着药品时限急、风险大、生产难等，“风险大是因为CAR-T细胞供者材料来源于人体，可能含有传染病病原体，对于防止交叉污染、混淆和差错的要求高；生产难是因为其生产环节长，设备和工艺复杂，储运温度敏感等。”

事实上，从2003年至今，国家药监局（CDE）已经出台10份关于基因与细胞治疗领域的指导原则（包括征求意见稿）。

上海市药监局也制定了地方规范性文件《上海市自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗药品监督管理暂行规定》（下称《规定》），该《规定》从机构人员、质量体系、生产工艺、设施设备等方面罗列了详细要求，并即将于9月1日起生效。

史岚表示，《规定》对于CAR-T治疗药品的监管下，比如在质量管理体系上，CAR-T治疗药品的质量管理体系应当覆盖原料、辅料和包装材料供应商管理，供者材料验收，药品生产、储存、配送和交换环节；而在采取委托方式时，持有人和受托生产企业的质量管理体系应当有效衔接。

也有相关药企提出，异体CAR-T细胞在制程以数百倍体量放大、以及异地制备的过程中，如何确保细胞制剂在药理、毒理上的合格性，并确保不同批次的药品在质量水平上一致？

史岚则以《规定》为例表示，生产企业进行细胞治疗药品生产放行和上市放行时，应当核对供者材料和细胞治疗药品的一致性，审查所有相关的原始数据、工艺过程记录、环境监测及检验过程记录，以及供者材料采集、运输过程、验收及储存记录等，“当确认药品生产符合工艺规程和质量标准时，方可作出药品上市放行决定。”

建立健康合规的生态链

健康合规的细胞治疗药品生态链如何建立？

上海仁济医院血液科主任侯健对记者表示，从临床科室管理来说，医疗安全是所有工作的基石，“从患者角度来看，当下在CAR-T细胞治疗药品层面，其不可控性相对比小分子药物、大分子药物要更大。我们团队从2016年开始做CAR-T细胞治疗药品的临床研究，有病例显示，该药品前期对肿瘤数据杀伤非常好，但后续患者仍然会出现肿瘤溶解综合征，急性肾功能不全等情况。”

作为最早牵头完成国内第一项CAR-T的注册临床研究的专家，中华医学会血液学分会副主任委员、上海瑞金医院副院长赵维莅则称，CAR-T细胞治疗药品使用的是作为治疗载体的细胞为人体活细胞，属于定制化产品，从决定使用CAR-T，到对患者进行单采血，到回输CAR-T，整个过程共有600多个步骤，“因此，临床用药监测、用药安全是这一创新疗法的安全阀。”

“对于治疗过程中会出现的不良反应，我们在院内联合多学科诊疗（MDT）保证CAR-T的全程安全管理。”赵维莅说。

与此前由医院来进行CAR-T制剂生产、制备所不同的是，下阶段更多企业也会陆续参与。业内普遍认为，在细胞制剂标准制定上，引进第三方检测具有一定必要性。

上海市食品药品检验研究院业务主管杨燕认为，比如，无菌检查在细胞治疗药品上是重要指标，体现了一定的安全性，这方面，第三方检测机构会更具公开性、更具系统性；与企业、医院去生产细胞治疗药品相比，其相关检测仪器和设备也更完备。

“相对于大型药企，一些小型药企可能不具备完备的检测平台和体系，而在选择第三方专业检测机构时，也要基于风险原则对其进行一定的资质评估。”上海药品审评核查中心主审审评员于玲莉称。

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